В 1801 году, прожив несколько лет в Ницце, Ньепс вернулся домой в Шалон-сюр-Сон и вместе со своим братом, который также покинул французскую армию, посвятил оставшуюся жизнь научным исследованиям. Итогом их труда стало создание первого четырехтактного двигателя внутреннего сгорания. В 1815 году они получили патент на свое изобретение.
Между тем Нисефор Ньепс трудился и над совершенствованием процесса литографии, или плоской печати, изобретенной в 1796 году Алоисом Зенефельдером. В качестве формы печати Зенефельдер пользовался тяжелым баварским известняком — Ньепс же заменил его листом жести. Не имевший способностей к рисованию, Нисефор стал экспериментировать с солями серебра в
попытках заставить свет рисовать вместо него. Экспериментируя на протяжении нескольких лет с абсолютно разными веществами, Ньепс стал проводить опыты с порошкообразным асфальтом, который имел свойство терять растворимость под воздействием света. Изобретатель растворял порошковый асфальт в лавандовом масле и натирал им стекло, литографический камень, серебряные, медные и цинковые пластинки. Сначала Ньепс экспериментировал с асфальтом без камеры-обскуры. Тонким слоем раствора он покрывал стеклянную пластину, высушивал ее, накладывал на эту пластину гравюру
(бумага, на которой она была напечатана, промасливалась для большей прозрачности) и копировал ее, экспонируя 2–3 часа под воздействием прямых солнечных лучей. Далее Ньепс отправлял пластину в ванночку с лавандовым маслом и керосином, которые растворяли асфальт в тех местах, на которые не попал свет. Потом промывал пластинку водой, и после сушки на ней оставалось слабое мутное изображение гравюры.
В 1826 году при помощи камеры-обскуры Ньепс сумел получить первое фотографическое изображение, дошедшее до наших дней. Это был вид из окна его мастерской. Причем экспозиция ярким солнечным светом длилась целых восемь часов. На снимке местность была практически неразличима. Однако именно это «отражение видимого», как сам изобретатель называл изображение, сделанное в камере-обскуре, вошло в историю как первая фотография. Своему снимку Ньепс присвоил название «гелиография» — в переводе с греческого «световой рисунок». Позже гелиографией стали называть первый в истории фотографии способ получения в камере-обскуре закрепленного изображения. Нисефор Ньепс по праву может считаться изобретателем фотографии и первым в мире фотографом.
В 1827 году Ньепс сделал попытку представить свой доклад Лондонскому королевскому обществу. Однако изобретатель отказался описать механизм получения устойчивого изображения при помощи солнечного воздействия, пытаясь сохранить его в тайне, но при этом продемонстрировал в своем докладе несколько снимков на металле и стекле. Из-за отказа Ньепса раскрыть секрет своего изобретения Королевское общество его предложение отклонило.
